Jan Karski schloss sich im Jahr 1939 der polnischen Widerstandsbewegung an. Er fungierte als Kurier zwischen dem besetzten Polen und Frankreich. Während einer seiner Reisen wurde er in der Slowakei verhaftet. Karski versuchte, Selbstmord zu begehen, da er befürchtete, gefoltert zu werden und dabei eventuell wichtige Informationen zu verraten. Er wurde jedoch gerettet. Die polnische Widerstandsbewegung befreite ihn später aus dem Krankenhaus und Karski setzte seinen Dienst fort

Er besuchte nicht nur in das Warschauer Ghetto, er schaffte es auch, mithilfe einer Verkleidung unerkannt in das Transit-Ghetto Izbica zu gelangen. Dort wurde er Augenzeuge der Verbrechen der Nazis. Im Jahr 1942 reiste Jan Karski nach London, um der polnischen Exilregierung Mikrofilme zu überreichen, die seinen Bericht enthielten. Im Dezember desselben Jahres veröffentlichte die polnische Exilregierung eine offizielle diplomatische Note, um die Alliierten über den Holocaust zu informieren. Diese Note enthielt auch den allerersten Appell, der jüdischen Bevölkerung zu Hilfe zu eilen.

In den darauffolgenden Kriegsjahren führte Karski viele Gespräche mit Staatsoberhäuptern, denen er vom Schicksal der Juden und Polen unter deutscher Besetzung berichtete. Er wurde selbst von Franklin D. Roosevelt im Weißen Haus empfangen. Bedauerlicherweise schenkte man seinen Schilderungen oft kein Glauben. Um die Welt über den Holocaust und den Befreiungskampf des polnischen Untergrundstaates zu informieren, veröffentlichte er 1944 das Buch „Mein Bericht an die Welt: Geschichte eines Staates im Untergrund“, das in den USA zu einem Bestseller wurde. 

In den 1980er Jahren stand Jan Karski für seine Errungenschaften erneut im Mittelpunkt der Öffentlichkeit. Im Jahr 1982 wurde er mit dem Ehrentitel „Gerechter unter den Völkern“ ausgezeichnet.