Nadat de nationaalsocialisten aan de macht waren gekomen, begonnen zij aan een op racisme gebaseerde herinrichting van de Duitse samenleving. Als onderdeel hiervan werd Buchenwald in de eerste jaren van zijn bestaan gebruikt om mannen op te sluiten die, om verschillende redenen, niet geacht werden deel uit te maken van de gepropageerde Volksgemeinschaft (volksgemeenschap). Naast politieke tegenstanders ging het om mensen die vervolgd werden omdat ze Joden, Sinti of Roma, Jehova's getuigen, buitenstaanders gestigmatiseerd als 'asociaal' en 'crimineel', of vermeend homoseksueel waren. Deze mannen moesten het kamp vanaf de grond opbouwen, een fysiek uiterst zware klus.

Na het begin van de Tweede Wereldoorlog nam het aantal gevangenen toe. Voor het eerst werden mannen uit door Duitsland bezette landen naar Buchenwald gedeporteerd. Tegelijkertijd escaleerde de terreur van de SS. Buchenwald werd een plaats van gerichte massamoorden. Vanaf 1941 vermoordden SS'ers 8000 Sovjetkrijgsgevangenen door ze dood te schieten op een speciaal daarvoor ingerichte executieplaats. Zieke mannen of degenen die niet in staat zouden zijn om te werken, werden gedeporteerd naar vernietigingskampen.

Vanaf 1943 stond de exploitatie van het kamp in het teken van dwangarbeid voor de Duitse wapenindustrie. Buchenwald ontwikkelde zich tot een kampsysteem met meer dan 130 nevenkampen, dat zich uitstrekte van de Rijn en het Ruhrgebied in het westen tot Saksen in het oosten. Gevangenen werden ingezet als dwangarbeiders in soms ondergrondse wapenfabrieken, die door gevangenen zelf waren gebouwd.

De SS deporteerde tienduizenden mannen uit alle delen van het door Duitsland bezette Europa naar Buchenwald. Velen van hen waren gearresteerd wegens verzet tegen de Duitse bezetting. Duitse gevangenen waren slechts een minderheid geworden in het kamp. Ook werden er duizenden Joden, Sinti en Roma uit concentratie- en vernietigingskamp Auschwitz naar Buchenwald gebracht, waar ze dwangarbeid moesten verrichten en vervolgens werden vermoord. In de nevenkampen van Buchenwald werd ook voor het eerst de arbeidscapaciteit van duizenden vrouwen uitgebuit in de wapenindustrie.

Na de aankomst van transporten uit de ontruimde kampen Auschwitz en Gross-Rosen groeide het aantal gevangenen in Buchenwald en het bijbehorende kampnetwerk tot meer dan 100.000. Eind februari 1945 was Buchenwald het grootste concentratiekamp dat nog bestond.

Op 11 april 1945 waren 21.000 gevangenen getuige van de komst van het Amerikaanse leger en de bevrijding van het hoofdkamp op de Ettersberg. Onder hen waren meer dan 900 kinderen en jongeren. Kort daarvoor had de SS tienduizenden gevangenen op dodenmarsen gestuurd. Duizenden van hen stierven onderweg.

Tussen 1937 en 1945 werden bijna 280.000 mensen tussen de 2 en 86 jaar gedeporteerd naar het concentratiekamp Buchenwald en zijn nevenkampen. Ongeveer 56.000 mannen, vrouwen, jongeren en kinderen hebben het niet overleefd.

Van de zomer van 1945 tot 1950 werd het kampterrein op de Ettersberg door de Sovjetbezetters gebruikt als interneringskamp. Ongeveer 28.500 mannen en vrouwen werden geïnterneerd in het speciale Sovjetkamp nummer 2. Meer dan 7000 van hen stierven, voornamelijk door honger en ziekte.

In 1958 werd het Nationale Mahn- und Gedenkstätte Buchenwald (Nationaal Monument en Herinneringscentrum Buchenwald) onthuld. Als nationaal monument van de DDR was de gedenkplaats onderworpen aan een strenge, door de staat gecontroleerde visie op de geschiedenis. Na de Duitse hereniging werden de inhoud en het uiterlijk van het monument opnieuw vormgegeven