De eerste gevangenen, vervoerd vanuit Dachau, arriveerden in Flossenbürg op 3 mei 1938. Eind 1938 telde het kamp bijna 1.500 gevangenen en eind 1939 kwamen daar nog eens ongeveer 1.000 politieke gevangenen bij, voornamelijk Duitse. De bevolking van het kamp bleef groeien, met een instroom van ongeveer 1.500 Poolse gevangenen in 1941, velen uit het Poolse verzet. Tegen het einde van 1941 zaten er in Flossenbürg ongeveer 3.150 gevangenen opgesloten, samen met 1.750 Sovjet krijgsgevangenen (POW).

Dwangarbeid was een centraal aspect van het leven in Flossenbürg. Gevangenen werkten in de bouw van het kamp, in de nabijgelegen granietgroeve en later in de wapenproductie. De zware arbeidsomstandigheden, gecombineerd met onvoldoende voedsel, medische zorg en ziekte, leidden tot een hoog sterftecijfer. In februari 1943 had het kamp meer dan 4.000 gevangenen en in maart 1945 zaten er bijna 53.000 gevangenen in het kampsysteem van Flossenbürg, waaronder ongeveer 14.500 in het hoofdkamp.

Het kamp was getuige van talrijke wreedheden, waaronder massale schietpartijen en executies. Meer dan 1.000 Sovjet krijgsgevangenen werden doodgeschoten tegen het einde van 1941, en in 1944 werden 40 Sovjet krijgsgevangenen vermoord die waren geïdentificeerd als leiders van een opstand. In april 1945 werden verschillende prominente gevangenen geëxecuteerd die verbonden waren aan de samenzwering tegen Hitler op 20 juli 1944, waaronder Admiraal Wilhelm Canaris, Generaal-majoor Hans Oster en dominee Dietrich Bonhoeffer.

Toen de Geallieerden naderden, begon de SS midden april 1945 met de evacuatie van gevangenen uit Flossenbürg. Duizenden stierven tijdens deze gedwongen marsen, door uitputting, verhongering of executie. Het 358ste en 359ste US Infantry Regiment bevrijdden Flossenbürg op 23 april 1945 en troffen iets meer dan 1500 gevangenen aan. Naar schatting 30.000 gevangenen stierven in Flossenbürg en de subkampen of op de evacuatieroutes.

Tegenwoordig dient de gedenkplaats Flossenbürg als herdenkingsplaats en educatief centrum. Er zijn overblijfselen van het kamp bewaard gebleven, er is een museum en er zijn educatieve middelen die een uitgebreid inzicht geven in de geschiedenis van het kamp en zijn rol in de Holocaust. Bijna 97.000 gevangenen doorliepen het Flossenbürg systeem en het monument zorgt ervoor dat hun verhalen en de lessen die zijn geleerd uit dit donkere hoofdstuk van de geschiedenis niet worden vergeten.