Dit concertgebouw uit de negentiende eeuw onderging aan het begin van de oorlog nog een verbouwing. Maar toen op 20 mei 1941 de gerestaureerde zaal weer in gebruik werd genomen, maakte de Duitse bezetter veelvuldig gebruik van het gebouw en haar faciliteiten. Zo werd bijvoorbeeld begin november 1941 een grote bijeenkomst gehouden van het zogeheten Arbeitsbereich van de Nazipartij (NSDAP) in Nederland gehouden, waarbij onder andere Seyss Inquart sprak. In januari van het daaropvolgende jaar werd een concert georganiseerd voor de Winterhulp, een naar Duits idee opgezette propaganda-hulpactie door de NSB om geld in te zamelen om goederen voor arme mensen te kopen om hen de winter door te helpen. In april werd een grote plechtigheid georganiseerd om jongens en meisjes van 10 jaar in de Hitlerjugend en de Bund der Deutsche Mädel op te nemen. De timing van het evenement was zo gepland dat deze op de avond voor Hitler’s verjaardag viel. In oktober van 1942 vond weer een bijeenkomst van de NSDAP plaats in het Musis Sacrum waarbij Seyss Inquart aanwezig was. Ook Anton Mussert van de NSB woonde bijeenkomsten bij in dit gebouw. Zo gaat het de oorlog door.

Naast een gebouw voor bijeenkomsten van de bezetter, werd dit gebouw ook door de Duitsers gebruikt als een recreatiegebouw, een zogeheten “Wehrmachtsheim”. Duitse soldaten konden hier terecht om zich te ontspannen met onder andere filmvertoningen en voorstellingen.

Tijdens de Slag om Arnhem kreeg Musis Sacrum een geheel andere functie. Vanwege de inrichting van het gebouw en de nabijheid van het gevechtsgebied rond de brug, werden hier vanaf dinsdag 19 september 1944 gevangengenomen Britten samengebracht. Het Musis Sacrum was niet het enige gebouw waar dit gebeurde, ook bijvoorbeeld in de Eusebiuskerk, de Walburgiskerk en in het Duivelshuis werden Britten gevangengehouden. Een paar dagen later, toen op donderdag 21 september de gevechten rond de brug ten einde waren en de Britten zich hadden overgegeven, werden de Britse soldaten in het Musis Sacrum samengebracht en vanaf dit verzamelpunt in krijgsgevangenschap afgemarcheerd.