Podczas niemieckiej okupacji Belgii podczas II wojny światowej król Leopold III przebywał w areszcie domowym w swym pałacu. W czerwcu 1944r. Leopold III wraz z rodziną zostali deportowani do Niemiec. Aby uniknąć tego samego losu, Książę Karol, który podczas okupacji przebywał w Brukseli, został zmuszony opuścić miasto. Udało mu się uciec i ukryć w Sart-lez-Spa aż do wyzwolenia Belgii. Król nie miał możliwości sprawowania rządów, toteż w dniu 20 września 1944r., głosami obu izb Parlamentu Książę Karol został mianowany Regentem. Zaprzysiężenie miało miejsce następnego dnia. Książę Regent realizował politykę rządu na uchodźctwie z czasów wojny. Leopolda III wyzwolili Amerykanie w maju 1945r., jednakże Książę Karol zachował stanowisko Regenta. Kolejno następujące po sobie rządy nie mogły dojść do porozumienia w sprawie „niemożności sprawowania przezeń władzy królewskiej”, nadto część publicznej opinii Belgii była przeciwna powrotowi króla. Książę Karol pełnił funkcję regenta do 20 lipca 1950 r., gdy rząd oficjalnie ogłosił zakończenie okresu “niemożności sprawowania władzy królewskiej” przez jego brata. Kwestia zdolności króla do sprawowania władzy, tak zwana Kwestia Królewska, podzieliła kraj na wiele lat. Wielu Belgów uważało księcia Karola za tego, kto ocalił monarchię. Karol wspierał politykę zagraniczną rządu, przeciwną do polityki neutralności rekomendowanej przez brata. Był znakomitym dyplomatą, dzięki czemu za czasów Regencji Belgia odzyskała swą rolę na forum międzynarodowym. Książę Karol wspierał politykę zagraniczną rządu, przeciwną do rekomendowanej przez jego brata neutralności. Ratyfikowano utworzenie Beneluksu, a Belgia przystąpiła do Organizacji Narodów Zjednoczonych, Organizacji Traktatu Północnoatlantyckiego, weszła też w skład Rady Europy. W referendum z 1950r. społeczeństwo opowiedziało się za powrotem Leopolda III na tron. Książę Karol wycofał się wówczas z życia publicznego do swej posiadłości w Raversijde, gdzie poświęcił się malarstwu pod pseudonimem Karel van Vlaanderen.