Gdy w okupowanym kraju Żydzi byli izolowani w gettach, Cywia Lubetkin dalej współpracowała przy organizacjach młodzieży żydowskiej. Przygotowywała kibuce w warszawskich dzielnicach miasta, na Grochowie i Czerniakowie. Była jedną z osób, które powołały w getcie warszawskim Blok Antyfaszystowski. Zadaniem bloku była nauka samoobrony oraz kreowanie „hartu ducha” i przygotowanie młodych na „ciężkie czasy”.  

W trakcie okupacji nieprzerwanie działała na rzecz edukacji. Powołała konspiracyjne Seminarium, którego wykładowcami byli np. Janusz Korczak czy Stefania Wilczyńska z Domu Sierot. Kursanci przyjeżdżali na zajęcia Seminarium z różnych zakątków okupowanej Polski.  

Gdy zaczęła się Wielka Akcja [akcja eksterminacyjna przeprowadzona przez okupantów niemieckich w getcie warszawskim], 22 lipca 1942 r. Lubetkin znalazła się wśród założycieli Żydowskiej Organizacji Bojowej, jednak sama nie weszła w skład komendy. Należała w tym czasie do Żydowskiego Komitetu Narodowego – tajnej koalicji organizacji i partii żydowskich, która miała reprezentować jednolity głos społeczności w Polsce.  

W styczniu 1943 roku miała miejsce tzw. „Akcja styczniowa”, podczas której doszło do pierwszego w okupowanej Europie zbrojnego zrywu Żydów. Zaskakujący dla Niemców opór sprawił, że wycofali się z getta, wstrzymując akcję likwidacyjną. W kwietniu tego samego roku doszło do powstania w getcie warszawskim, które odbiło się echem w innych gettach okupowanej Polski. Cywia Lubetkin wzięła udział w powstaniu, choć nie walczyła z bronią w ręku. Było jej zbyt mało, dlatego Lubetkin skupiła się na pomocy medycznej czy psychologicznej dla mieszkańców getta. Kilka dni przed upadkiem powstania Cywii Lubetkin i kilku innym Żydom udało się wydostać z getta kanałami, a następnie skierować do podwarszawskich Łomianek. Moment ten Lubetkin wspominała tak: 

„Wszystko wydawało nam się niezwykłe, przyprawiało o zawrót głowy. Wokół nas zielony lasek, piękny wiosenny dzień. Dawno już nie czuliśmy zapachu lasu, wiosny i słońca (…) wybuchłam płaczem. Niejednokrotnie w getcie było mi tak trudno (…) ale tam nie wolno było płakać. Teraz już mogłam sobie na to pozwolić”. 

Cywia Lubetkin wróciła do Warszawy. Wzięła udział w powstaniu warszawskim w 1944 r., a po jego kapitulacji ukrywała się pod fałszywym nazwiskiem aż do wkroczenia Armii Czerwonej do Grodziska Mazowieckiego. Radość wolności nie trwała długo, a Lubetkin z pozostałymi ocalałymi zaczęła pracować na rzecz pozostałych przy życiu Żydów.   

W 1946 r. wyjechała do Palestyny, gdzie była witana jako bohaterka. Po proklamowaniu niepodległości przez Izrael założyła tam kibuc – Lochame-ha-Geta’ot (Bojowników Getta), tam też zmarła w 1978 roku.